Картман неприятно заболевает и попадает к хирургу на стол. Операция проходит успешно, вот только лечащий врач сообщает, что допустил ма-а-ленькую ошибочку, из-за которой в крови Эрика теперь разгуливает смертельно опасный вирус.
Пока Бритни Спирс прячется от папарацци в номере придорожного отеля, Стэн, Кайл, Картман и Баттерс пытаются сделать фотоснимок певицы. Вот только они не догадываются о том, что их мечта станет для Бритни смертельно опасным испытанием.
Всё больше жителей Саус Парка подсаживаются на новое галлюциногенное вещество, которое можно достать абсолютно легально. И большую часть наркоманов составляют дети. Поэтому Джеральд Брофловски пытается протащить закон, запрещающий заводить кошек.
Канада оскорбилась на весь остальной мир. Штаты её высмеивают, другие выказывают равнодушие, граждане третьих поступают совсем по-скотски, занимая рабочие места канадцев, пока те бастуют. И только четвёрка друзей вместе с Айком хоть как-то пытаются помочь бедному государству.
Мисс Гаррисон снова осознаёт себя мужчиной, вот только для принадлежности к сильному полу ей нужно где-то отыскать новый член. Картман тем временем проявляет необычайные способности в преподавании и получает класс трудных подростков.
В Южном Парке пропал интернет. Нет ни Ютуба, ни чатов, и даже любителям пышногрудых японочек не на кого больше... Поэтому все жители собирают вещички и едут на Западное побережье страны, полагая, что это — единственное место, где пока ещё есть сеть.
Четвероклашки знатно обалдели, когда приехали в деревню 19 века на экскурсию, а её захватила банда уголовников. Но их обалдение просто пробило стратосферу, когда работники деревни продолжили играть свои роли, несмотря на убийство пары коллег.
Картмана волнует вопрос перенаселения Китая и их технологий, которые могут быть опасны для Америки и остального мира. Кайл в это время страдает после просмотра новой части Индианы Джонса, где, по его мнению, режиссёры изнасиловали персонажа.
Картман и подумать не мог, насколько сильно обеспокоена Венди проблемой рака груди у женщин. Поэтому когда он стал издеваться над её докладом на эту тему, девочка долго не думая пообещала избить несносного жиробаса.
Рэнди заделался оператором-самоучкой и бегает по всем соседям, снимая дурацкие репортажи. Пока в один день не записывает кадры массовых арестов. Власти тем временем арестовывают мальчиков и хотят отправить отсиживать срок в Гуантанамо.
Огромные морские свинки сначала атакуют Южный Парк, а затем новости о нападениях животных-гигантов приходят со всего мира. У Стэна, Кайла, Кенни, Крэйга и Картмана есть средство для спасения, вот только они безнадёжно застряли в Андских горах.
Как же бесконечно горд народ Америки, выбрав своим президентом Барака Обаму. Есть однако и другая половина избирателей, которая готовится начать гражданскую войну. Вот только и те и другие не знают истинной причины прошедших выборов.
В школе Южного Парка новое модное веяние — мюзиклы. Все дети хотят попасть в музыкальную труппу ещё и потому, что там поёт сам Брайдон — школьный секс-символ и вообще мечта любой девочки. Венди становится его напарницей, что не нравится Стэну.
Баттерс утверждает, что видел в школе вампира, однако одноклассники не верят наивному дурачку, полагая, что тот снова всё выдумал. Более того, родители наказывают недалёкого сына за дурацкие выдумки. И тогда Баттерс решает, что давно пора стать вампиром самому.
Двеннадцатый сезон Южного Парка транслировался на канале Comedy Central с 12 марта 2008 года и после 14 серий закончился 19 ноября. Годом позднее — 10 марта 2009 года — сериал вышел в виде трёхдискового DVD-бокса. На этот раз созданием обоих версий шоу занимался Трэй Паркер, который впервые за 6 предыдущих сезонов сменил заставку: вместо мисс Гаррисон появился прежний мистер Гаррисон; Венди и Стэн снова показаны вместе; воскресли из мёртвых Стивен Спилберг и Джордж Лукас. Для эпизода "О прошлой ночи" были написаны два сценария — один рассказывал о победе на президентских выборах Барака Обамы, другой был подготовлен для победы Джона Маккейна. Также в этом сезоне ни разу не убивают Кенни Маккормика.
Критики IGN поставили двенадцатому сезону оценку "7,5/10", назвав его просто "хорошим" и выразив надежду на следующий сезон словами "Надеемся, что тринадцатый сезон станет на редкость успешным, чтобы фанаты звонили друг другу и спрашивали: "О! Ты видел вчерашнюю серию? Правда, круто?!"